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狼疮肾炎的诊断和治疗 程永静

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发表于 2012-12-19 00:08:54 |显示全部楼层
狼疮肾炎的诊断治疗进展
程永静黄慈波
卫生部北京医院风湿免疫科(北京100730)
狼疮肾炎(LN)可作为系统性红斑狼疮的单独临床表现,也可是多系统受累的一部分,主要为局部或
弥漫性肾小球增生性病变。近年来,随着对LN致病因素研究的深入,其治疗策略已取得了可观的新
经验,LN的生存率较前已显著提高,新的生物制剂和干细胞等新的治疗手段给重症难治性LN患者带
来了新的希望。本文介绍了2009年美国风湿病学会修订的狼疮性肾炎分类标准,并综述了其治疗方寨
及原则。
狼疮性肾炎:诊断标准;生物制剂;血液净化;干细胞移植
R593.242 【文献标识码】A
狼疮肾炎(LN)可作为系统性红斑狼疮(SLE)
的单独临床表现,也可是多系统受累的一部分,主
要为局部或弥漫性肾小球增生性病变。系统性红
斑狼疮患者25%一50%在临床早期就有肾脏功能
的异常,而晚期患者可达60%⋯。LN的严重程度
不同,可表现为血尿,蛋白尿,肾脏损害后肌酐上
升,部分患者可进展为终末期肾脏疾病(ESRD)。
近年来,随着对LN致病因素研究的深入,其治疗
策略已取得了可观的进步,LN的生存率较前显著
提高,现将目前LN病理分型及治疗的现状综述
如下。l》瞬懿罐+夏三塞=Z墨三翟薹习
目前普遍采用美国风湿病学会(ACR)1997年
修订的SLE分类标准(见表1)。
SLE分类标准的11项中,符合4项或4项以
上者,在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后,可诊
断SLE。其敏感性和特异性均较高,分别为95%和
85%。需强调指出的是患者病情的初始或许不具
备分类标准中的4条。随着病情的进展而有4条
以上的项目。11条分类标准中,免疫学异常和高
滴度抗核抗体更具有诊断意义。一旦患者免疫学
异常,即便临床诊断不够条件,也应密切随访,以便
尽早做出诊断和及早治疗。
· 19·
2009年ACR会议上系统性狼疮国际合作组
(SLICC)对于ACR.SLE分类标准提出修订。
表1 美国风湿病学会1997年修订的SLE分类标准
(1)颊部红斑固定红斑,扁平或高起,在两颧突出部位
(2)盘状红斑片状高起于皮肤的红斑,粘附有角质脱屑和毛
囊栓;陈旧病变可发生萎缩性瘢痕
(3)光过敏对El光有明显的反应。引起皮疹,从病史中得
知或医生观察到
(4)口腔溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡,一般为无痛性
(5)关节炎非侵蚀性关节炎,累及2个或更多的外周关
节,有压痛,肿胀或积液
(6)浆膜炎胸膜炎或心包炎
(7)肾脏病变24h尿蛋白>0.59或+++。或管型(红细胞、
血红蛋白、颗粒或混合管型)
(8)神经病变癫痫发作或精神病,除外药物或已知的代谢紊乱
(9)血液学病变溶血性贫血,或白细胞减少。或淋巴细胞减少。
或血小板减少
(10)免疫学异常抗ds—DNA抗体阳性,或抗Sm抗体阳性,或抗
磷脂抗体阳性(后者包括抗心磷脂抗体,或狼
疮抗凝物阳性,或至少持续6个月的梅毒血清
试验假阳性三者之一)
(11)抗核抗体在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的
情况下,抗核抗体滴度异常
临床标准:①急性或亚急性皮肤狼疮表现;②
慢性皮肤狼疮表现;③121腔或鼻咽部溃疡;④非瘢

痕性秃发;⑤炎性滑膜炎,并可观察到2个或更
多的外周关节有肿胀或压痛,伴有晨僵;⑥浆膜
炎;⑦肾脏病变:24h尿蛋白>0.59或出现红细
胞管形;⑧神经病变:癫痫发作或精神病,多发
性单神经炎,脊髓炎,外周或脑神经病变,脑炎;
⑨溶血性贫血;⑩白细胞减少(至少1次细胞计
数<4000·mm。3)或淋巴细胞减少(至少1次细
胞计数<1000·mm。);或血小板减少症(至少
1次细胞计数<100 000·mm。)。
免疫学标准:①ANA滴度高于实验室参照标
准(LRR);②抗.dsDNA抗体滴度高于LRR(除外
EI。ISA法测:需2次高于LRR);③抗一Sm抗体阳
性;抗磷脂抗体:④狼疮抗凝物阳性/梅毒血清试验
假阳性/抗心磷脂抗体是正常水平的2倍以上或抗
b2糖蛋白1中度以上滴度升高);⑤补体减低:C3/
C4/CH50:⑥有溶血性贫血但Coombs试验阴性
确诊条件:①肾脏病理证实为LN并伴有ANA
或抗-dsDNA抗体阳性;②以上临床及免疫指标中
有4条以上标准符合(其中至少包含1个临床指标
和1个免疫学指标)。该标准敏感性为94%,特异
性为92%。

根据2003年肾脏病理学分类标准,狼疮肾炎
(LN)可分为6型:微小系膜性LN(I型)、系膜增
生性LN(II型)、局灶性LN(11I型)、弥漫性LN(1V
型)、膜性LN(V型)和晚期硬化性LN(Ⅵ型)瞄1。
其中I型<1%,II型26%,Ⅲ型18%,1V型38%,
V型16%,VI型只占2%。Ⅲ型与Ⅳ型基本病理损
伤一致,均为增生性病变,但Ⅳ型较之损伤更为广
泛,损伤程度也较为严重。V型LN与原发性膜性
肾病相类似。值得注意的是:任何LN的病理分型
的指导意义均不能割裂于该系统性疾病之外。单
就肾脏而言,蛋白尿、血肌酐、血压、补体、血清学等
非病理学资料对于病情的评估、预后的判断和治疗
方案的选择仍具有不可替代的价值。

3.1轻症LN
此型LN病人临床表现为单纯性无症状性蛋
白尿和血尿,肾外狼疮表现也较轻。肾病理改变大
多数可能为正常或轻微肾小球病变,或轻度系膜增
生性肾小球肾炎,或局灶性增生性肾小球肾炎。
3.2重症LN
包括肾小球肾炎持续不缓解,急进性肾小球肾
炎、肾病综合征。前者病理改变大多为在弥漫性增
生性肾小球肾炎的基础上,发生广泛性新月体形
成、弥漫性细胞增生、纤维素样坏死、血管栓塞、炎
症细胞浸润等活动性病变,表现为急性进行性少
尿,水肿,蛋白尿/血尿,低蛋白血症,贫血,肾功能
进行性下降,血压增高,高血钾,代谢性酸中毒等。
B超肾脏体积常增大,肾脏病理往往呈新月体肾
炎,多符合LN的Ⅳ型。后者肾病理改变多为弥漫
性增生性肾小球肾炎或膜性肾小球肾炎,部分可能
是局灶性增生性肾小球肾炎。
4。游疗方案及原刚
SLE目前还没有根治的办法,制定治疗方案一
定要个体化、合理、有效、可行。恰当的治疗可以使
大多数患者达到病情的完全缓解并改善预后。每
个LN患者如无禁忌证都主张做肾活检,以供制定
治疗方案,判定预后、疗效观察时参考。强调早期
诊断和早期治疗,以避免或延缓不可逆的组织脏器
的病理损害。肾脏病理改变是LN个体化治疗方
案制定的主要依据。激素和免疫抑制药联合可有
效阻止终末期肾病进展。
4.1 宣传教育
对患者进行宣教,使患者正确认识疾病,消除
恐惧心理,避免过度疲劳,自我认识疾病活动的征
象,明白规律用药的意义,配合治疗、遵从医嘱,定
期随诊。有光过敏反应者应避免过多的紫外光暴
露,使用防紫外线用品
4.2轻症LN治疗

一般应用非甾体抗炎药、抗疟药、雷公藤总苷
等即可。如临床狼疮活动性指数高,蛋白尿和
(或)血尿较多,则考虑加用中小剂量激素,如病情
仍未得到缓解,甚至恶化,则应加大激素量,甚至合
用环磷酰胺。病情缓解后,要定期观察疾病的活动
性,调整药量,以防复发。
4.3重症LN治疗
重症治疗分为诱导治疗和维持治疗。诱导治
疗是活动期SLE患者经过强化治疗达到有效的、持
续的临床反应的治疗诱导治疗的时间一般应至少
3个月,可延长至6个月甚至更长(取决于疾病严
重程度),6个月无效患者需考虑强化治疗。维持
治疗是经过强化治疗达到部分/完全缓解后以抑制
疾病活动的治疗”·。
增生性肾炎常用诱导方案有大或超大剂量激
素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯胶囊。
维持期小剂量硫唑嘌呤或环孢素或环磷酰胺或吗
替麦考酚酯胶囊或雷公藤总苷。研究显示联合应
用环磷酰胺(0.5—1.09·tn。)和甲泼尼龙静脉冲
击治疗是诱导IV型LN患者缓解的最佳方案,吗替
麦考酚酯作为诱导治疗其有效性也已得到验证H]。
国外研究建议吗替麦考酚酯可以治疗肾功能相对
较好,病理提示低风险(如:新月体<25%及无间质
纤维化),预后较好的中度或程度较轻的重症增生
性LN¨]。欧洲抗风湿病联盟推荐应用吗替麦考酚
酯作为诱导治疗药物时应密切观测病人病情变化;
如果6个月内未达到显著效果(表现为血肌酐上升
和尿蛋白减少至每天lg以下)应考虑强化治疗措
施,此药在治疗重症LN中仍不能替代环磷酰胺+
糖皮质激素H1。糖皮质激素诱导后通常使用最低
有效量的激素加用免疫抑制药进行口服维持治疗。
此类免疫抑制药包括环磷酰胺、环孢素、硫唑嘌呤、
吗替麦考酚酯、来氟米特、雷公藤总苷等。
膜性LN临床表现主要为肾病综合征,大量蛋
白尿,目前尚无标准化治疗方案。国外研究结果显
示,泼尼松联合静脉注射环磷酰胺或环孢素,较单

独服用泼尼松,能更加有效地减少尿蛋白,且静脉
滴注环磷酰胺所诱导的缓解更为持久№]。另一项
结果显示在重症持续性大量蛋白尿的患者中(其中
12例病理活检证实为V型LN)使用吗替麦考酚酯
治疗18个月(每天1.5—3.59),治疗8个月后所
有患者蛋白尿水平降低50%,治疗12个月后55%
患者病情完全缓解,提示吗替麦考酚酯应用可能是
膜性LN的有效治疗手段⋯。他克莫司是一种大
分子肽,免疫抑制作用为环孢素的10—100倍,
2007年的一项研究显示使用他克莫司治疗能够显
著减少蛋白尿,提高血清白蛋白水平旧1。
肾脏病理活检有助于判断疾病活动性,推断预
后,治疗后的二次活检可以判断治疗反应,有助于
治疗方案的调整及评估病情预后。然而,病理活检
为有风险性的有创损伤,并且价格相对昂贵,对于
大多数中国患者来说并不实用。目前支持应用尿
液成分分析(红细胞、白细胞、管形)、蛋白尿含量
的改变、肌酐、抗dsDNA滴度及C3水平均有助于
评判治疗,判断预后。
需要强调的是,治疗LN还应包括并发症的治
疗,如高血压、糖尿病、高脂血症等。膜性肾病患者
治疗同时可加用血管紧张素可有效减少尿蛋白含
量,保护肾功能。此外,当膜性病变与增生性病变
同时存在时以治疗增生性病变为主。
4.4终末期肾炎(ESRD)的治疗方法
严重进展性损害的患者应避免使用过多免疫
抑制药以减低药物诱导的。肾毒性损害。目前ESRD
的治疗多为透析或肾移植,两个回顾性的研究显示
肾移植的生存率要优于透析一1。但有抗磷脂综合
征的患者血栓栓塞事件的发生率高,进行移植后死
亡率很高¨⋯。
雾““燕物制剂的使用现状=::iΣ:主:j:纛!:£;:i鬻
SLE患者B细胞通过细胞表面的抗DNA抗体
(DNA Ig)捕捉循环体系中的DNA结合蛋白,抗原
抗体复合物被内吞后水解为多肽,提呈给特异性辅
助性T细胞,在协同刺激的分子配合下,B细胞被
激活。另外,T细胞分泌多种细胞因子(IL一2,IL一10,
IFN.d等),INF.Ot等细胞因子可促进循环中单核细
胞成熟,树突状细胞提呈被自身抗原所封闭的凋亡
介质,将它提呈给辅助性T细胞,巨噬细胞通过清
除凋亡小体使SLE患者损伤加重¨1。。结合以上发
生机制,阻断B、T细胞活化以及细胞因子的作用,
可治疗SLE。常用制剂包括:抗CD20单抗(美罗
华)、LJP394、CTLA4-Ig、抗一CD40L、抗CD22单抗、
Blys相关生物制剂、抗n一10单抗等。

6.1干细胞移植
对于标准免疫抑制疗法难以控制且存在器官
或危及生命的内脏受累SLE患者,接受造血干细胞
移植(HSCT)治疗后,大部分难治性LN可以减轻
疾病的活动,改善血清标志物,稳定或逆转器官功
能的恶化[121。异基因间充质干细胞移植治疗LN
也取得了较好的效果¨引。显示干细胞移植可能是
治疗难治性LN的有效手段。
6.2血液净化(血浆置换和免疫吸附)治疗
联合血浆置换或血液净化治疗及常规治疗可
有效改善肾脏预后。国外研究建议血浆置换治疗
和免疫吸附治疗可应用于常规治疗(包括环磷酰
胺、糖皮质激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯)效果不
佳的难治性LN或者严重的LN患者¨“。
LN治疗的最终目标是防止LN的复发,保护肾
功能,尽可能减少并发症,促进患者的康复。对LN
的早期诊断、早期药物治疗是缓解症状和控制疾病
进程的关键,重症LN的诱导治疗应力争达到完全
缓解,维持治疗要教育患者长期坚持用药。激素和
免疫抑制药联合可有效阻止终末期肾病进展。随
着对疾病发病机制研究的深入,新的生物制剂和干
细胞治疗等新的治疗手段给重症难治性LN患者
带来了新的希望。

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